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动物实验,实验器材,医疗器械
中国实验动物信息网
2020-07-17
1402
医疗器械动物实验研究技术审查指导原则*部分：决策原则
一、前言
医疗器械安全性和有效性评价研究应采用科学、合理的评价方法，其中动物实验是重要手段之一，其属于产品设计开发中的重要研究，可为产品设计定型提供相应的证据支持；若需开展临床试验，可为医疗器械能否用于人体研究提供支持，降低临床试验受试者及使用者的风险以及为临床试验设计提供参考。
但并不是所有医疗器械均需要通过动物实验验证产品安全性和有效性。为了对开展动物实验的必要性判定提供指导，特制订本原则。
本原则为医疗器械动物实验研究技术审查指导原则系列中的*部分，为判定是否开展医疗器械动物实验的决策原则，关于动物实验设计等其他方面的内容请参见其他部分指导原则。
本原则是供申请人和技术审评人员使用的技术指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供充分的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本原则。
本原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本原则相关内容也将进行适时地调整。
二、适用范围
本原则适用于决策医疗器械是否需在活体动物上进行在体实验，不包括在非活体动物、离体组织或器官上进行的研究。
以下情况可参考本原则：
（一）医疗器械申请人在设计开发阶段确定是否需要开展动物实验时；
（二）医疗器械监管机构在技术审评环节评价开展动物实验的必要性时。
本原则不替代GB/T 16886系列标准等医疗器械生物学评价相关的技术文件。如通过动物实验方式评价医疗器械的生物相容性，亦应符合GB/T 16886系列标准等生物学评价相关技术文件。
如有针对特定产品的指导原则发布，则遵循相应产品的指导原则。
本原则不适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂。
医疗器械临床试验伦理审查时，可参考本原则中适用部分以评估临床前动物实验的必要性。
三、基本决策原则
在医疗器械设计开发阶段，决策是否开展动物实验时，建议考虑动物福利伦理原则及风险管理原则。
（一）动物福利伦理原则
申请人需遵循动物实验的“替代（Replacement）、减少（Reduction）和优化（Refinement）”原则，即3R原则。
申请人在决策是否开展动物实验前，需要特别考虑动物福利伦理，充分开展实验室研究，不宜采用动物实验替代实验室研究。
若有经过确认/验证的非活体研究、计算机模拟等方法，则优先采用上述方法以替代动物实验。
申请人宜充分利用已有的信息获取产品安全性、有效性和可行性的相关证据，如可利用已有的同类产品动物实验数据或通过与市售同类产品进行性能比对等方式验证产品的安全性、有效性和可行性。若相关证据充分，可免于动物实验。
（二）风险管理原则
申请人在医疗器械设计开发时应进行充分的风险管理活动。风险控制作为风险管理的重要部分，是将风险降低并维持在规定水平的过程。实施每一项风险控制措施后应对其有效性予以验证（其中包括确认活动）。实验室研究或动物实验等均是验证风险控制措施有效性的手段，申请人宜尽可能地通过前期研究（如实验室研究等）对已识别风险的控制措施有效性进行验证，只有在实验室研究不足时，才考虑通过动物实验开展进一步验证。动物实验资料可作为风险/受益分析时的支持性资料。
如需通过动物实验进行风险控制措施有效性的验证，则结合动物实验目的，一般从可行性、有效性、安全性三方面进行考虑：
1. 可行性
可行性研究是指产品设计开发阶段进行的，对产品工作原理、作用机理、设计、可操作性、功能性、安全性等方面进行确认/验证，或识别新的非预期风险的研究，如生物可吸收支架平台材料的筛选、经导管瓣膜置换装置的设计可行性、迭代设计更新的验证等。
2. 有效性
尽管动物与人体之间，在部分医疗器械的有效性方面可能存在一定差异，但设计合理的动物实验可支持产品的有效性（包括性能和操作），如可吸收防粘连医疗器械的防粘连性能评价，组织修复材料引导组织重建的有效性评价，多孔涂层关节类产品或3D打印多孔结构产品的骨结合效果评价等。
3. 安全性
申请人采取风险控制措施后，部分产品安全性可适当采用动物实验研究进行评价，如含药医疗器械中药物安全性范围研究，通过组织病理学等方式的毒理学评价、产品对生物体的损伤评价，动物源性材料的抗钙化性能，外科血管闭合设备的血管热损伤研究，防粘连器械与组织粘连相关并发症的评价等。
实验目的有时是不能严格划分界限的，因此一项动物实验可能同时对产品的可行性、有效性、安全性进行评价。
若产品采用新的作用机理、工作原理、设计、主要材料/配方、应用方法（如手术操作）、预期用途、增加新的适用范围、改进某方面性能等，申请人应针对产品创新点相关风险进行评估，并考虑通过动物实验对风险控制措施的有效性进行验证。
四、是否开展动物实验的决策案例
附页列出了部分可能需要开展动物实验的产品示例，需要注意的是，在不同的具体情形下，根据决策原则对于同样的产品可能将得出不同的判定结果；另外，对于表中未列的医疗器械产品，在某些具体情形下也可能需要开展动物实验。建议申请人根据产品实际情况参照决策流程图予以判定。
为便于理解决策原则，本章节列举了以下实际案例。相关案例仅针对特定产品在具体情形下的决策判定，例如同一申请人在前代植入式心脏起搏器基础上对产品功能的改进或更新，再例如采用新材料制造的肠道吻合器等。
（一）多孔涂层生物型髋关节假体
多孔涂层生物型髋关节假体的主要风险包括产品骨结合效果欠佳或涂层剥落造成的假体固定失败等，通过动物实验可评价涂层的骨结合效果。如果通过涂层的成分表征、形貌及体视学数据（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂层机械性能评价（涂层与基体结合强度等）、涂层稳定性及耐腐蚀性能评价、生物相容性评价等研究证明其与已上市同类产品的涂层具有等同性，则无需通过动物实验来评估多孔涂层的骨结合效果和涂层的稳定性。
（二）心电图机
心电图机的主要风险之一是工作数据的不准确性，包括心电图自动测量的不准确性和心电图自动诊断的不准确性。可进行实验室研究，通过心电图标准数据库来验证心电图自动测量的准确性，可通过形态诊断用心电图数据库和节律诊断用心电图数据库来确认公开形态解释的准确性和公开节律诊断的准确性，无需开展动物实验。
（三）注射用交联透明质酸钠凝胶
交联透明质酸钠凝胶可用于面部注射以纠正鼻唇沟皱纹，纠正效果一般可达到6个月。鉴于通过动物实验无法考察人体面部皱纹的改善程度，故一般不采用动物实验数据支持该类产品的有效性，建议在人体临床评价资料中关注产品注射6个月时的鼻唇沟皱纹严重程度分级（如WSRS）较术前的改善程度等疗效评价指标。
（四）可吸收生物疝修补补片
本案例提及的可吸收生物疝修补补片用于修复腹壁疝及腹壁缺损，一般具有类似细胞外基质的微观结构。产品植入人体后，宿主细胞在材料中生长，*终重塑出的腹壁组织对缺损进行修补。
1. 该类产品*主要的风险之一在于疝或腹壁缺损的复发，宜采取一系列风险控制措施确保产品组织重建的有效性，以降低疝复发的风险。对于该类产品，仅仅依靠常规的实验室研究并不能验证疝复发风险相关控制措施的有效性，宜考虑使用组织病理学等动物实验数据验证组织重建效果。
2. 申请人在开展动物实验前可收集已有同类产品的动物实验资料或文献数据，并分析这些数据能否用于支持申报产品组织重建效果的评价，如现有资料充分则无需开展动物实验。
（五）体外除颤产品
体外除颤产品供不同的使用者和操作者在不同的预期使用环境下进行体外电复律治疗。
对于该类产品，常规的实验室研究并不能验证体外电复律技术风险相关控制措施的有效性，因此宜使用活体动物开展实验获得除颤研究数据进行验证。
（六）超声软组织切割止血系统
超声软组织切割止血系统用于软组织切割和血管闭合产品通过摩擦产生的热量导致组织凝固后被切开、封闭血管（本例子不包含3mm以上血管的切割和闭合功能的特殊要求）。
1. 该产品主要风险包括产品设计不合理等原因可能造成的血管切割闭合不充分和组织热损伤等。仅依靠实验室研究无法充分验证这些风险的控制措施是否有效,需要通过急性动物实验观察产品的即刻的血管切割闭合情况和组织热损伤情况，需要通过慢性动物实验观察热损伤愈合情况和继发出血情况，进而验证风险控制措施的有效性。
2. 若申请的产品包含多个类似设计的刀头，可在开展动物试验前通过体外爆破压力实验筛选出性能*差的刀头开展动物实验，以起到减免部分动物实验的目的。对于新增与已有刀头相似（设计类似、性能相近）的刀头，可使用体外爆破压力实验结果证明其与相似刀头的等同性，不再开展动物实验。
（七）植入式心脏起搏器
1. 植入式心脏起搏器属于高风险植入器械，开展动物实验可以为产品设计定型提供相应的证据支持。若同一申请人在前代产品基础上进行植入式心脏起搏器的改进或更新，对于前代产品已验证的内容无需开展动物实验，必要时申请人仅针对改进或更新部分开展相应的动物实验。
2. 患者在植入心脏起搏器后一般不能进行核磁共振检查（MRI），如果申请人设计开发了MRI兼容的植入式心脏起搏器，需要评估MRI环境对产品安全性及有效性带来的影响，进行MRI兼容性相关研究。MRI兼容性研究通常需要应用动物进行计算机建模验证MRI兼容的安全性与有效性，当验证过计算机建模的准确性后，对于同一申请人其他植入式心脏起搏器产品的MRI兼容性研究，可以不再重复进行动物实验。
3. 无导线起搏器与传统的植入式心脏起搏器相比，采用了新的结构设计、手术操作方法，不需要植入传统的植入式心脏电极导线，申请人宜针对创新点相关风险进行评估，并对风险控制措施有效性进行验证或确认，申请人宜对无导线起搏器开展动物试验，验证产品安全性、有效性及可行性。
（八）药物洗脱支架
1. 尽管药物洗脱支架产品所含药物如紫杉醇、雷帕霉素已作为药品具有较长的临床应用历史，但在器械中应用与其单独作为药品应用时具有较大差异，例如药物洗脱支架植入后，靶血管壁中的局部组织药物浓度会远远高于药品系统使用后的血药浓度，单纯作为药品使用的药代及毒理学研究资料并不足以支持其安全性，宜进一步通过动物实验开展靶血管、远端心肌等局部组织的毒理学安全性研究，获取必要的组织病理学数据等。对于两个含有相同药物的药物洗脱支架，若支架药物载体材料不同，临床应用时同样存在较大差异，例如药物成分从不同载体材料中释放、吸收的速率不同，宜通过动物实验研究结合已有的文献数据资料来确认药物剂量密度及安全范围。
2. 对于涂有可降解涂层的药物洗脱支架产品，其降解性能是载体聚合物材料筛选中一项重要因素。通过动物实验在体研究药物洗脱支架涂层的降解性能十分必要，但如果载体聚合物（例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物，PLGA）的降解性能，可通过同类产品信息、文献数据信息、材料数据库信息、监管机构备案信息等获得支持，申请人无需对申报产品重新开展降解性能的动物实验。
（九）骨内固定用可降解金属螺钉
骨内固定用可降解金属螺钉，该类产品在骨愈合初期提供初始的稳定固定，待骨愈合后逐渐降解，避免二次手术取出。
该类产品主要风险包括降解周期与骨愈合周期不匹配造成内固定过早失效，以及降解产物对机体组织和器官带来的安全性问题等。对于该类产品，仅仅依靠常规的实验室研究并不能验证失效风险相关控制措施的有效性，需要通过适宜的动物模型的相应部位制备骨折或骨缺损模型，评价可降解金属产品在适宜的动物体内的降解性能和产品的安全性及有效性。具体试验项目可包含X光评价、血液中元素分析、组织病理分析、micro-CT分析、植入生物力学评价、周围骨组织分析等。
（十）吻合器
吻合器主要用于组织/脏器的切除、闭合。
1. 用于实质脏器或血管切割/吻合的吻合器类产品，因常规的实验室研究并不能充分验证吻合器用于人体的操作性能和吻合性能，宜开展动物实验。
2. 对于采用了新材料的肠道或皮肤吻合器类产品，若产品性能、吻合钉材质等与已上市产品存在差异性，仅依靠常规的实验室研究和现有数据不足以评价产品安全性和有效性，宜开展动物实验。另外，通过动物实验可确定产品临床相关参数（如组织厚度等），预测产品在人体中使用时可能出现的安全性问题。
（十一）可吸收外科防粘连产品
对于可吸收外科防粘连产品，应实现产品预期的防粘连功能。该功能宜在适当的活体动物模型上进行研究。动物实验中宜尽可能地体现手术方法、特定手术部位、粘连的类型、粘连的评价方式，以及拟在临床应用时的产品使用方法，并观察产品是否能有效降低粘连的发生率、广泛程度及严重程度等。另外，通过动物实验也可以更好地为临床研究方案设计提供参考。
医疗器械动物实验研究技术审查指导原则 第二部分：实验设计、实施质量保证（征求意见稿）
一、前言
医疗器械安全性和有效性评价研究应采用科学、合理的评价方法，其中动物实验是重要手段之一，其属于产品设计开发中的重要研究，可为产品设计定型提供相应的证据支持；若需开展临床试验，可为医疗器械能否用于人体研究提供支持信息，降低临床试验受试者及使用者的风险以及为临床试验设计提供参考。
本原则为医疗器械动物实验研究技术审查指导原则系列中的第二部分，将进一步指导申请人在适当负担下更高质量地开展医疗器械动物实验研究。申请人参照《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则*部分：决策原则》中动物福利伦理原则及风险管理原则确定需开展动物实验后，可参照本指导原则开展动物实验设计、实施与质量保证相关工作。
本原则是供申请人和技术审评人员使用的技术指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供充分的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本原则。
本原则系在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本原则相关内容也将适时地进行调整。
二、适用范围
本原则适用于医疗器械动物实验设计与实施，不适用于在非活体动物、离体组织或器官上进行的研究。
本原则不替代GB/T 16886系列标准等医疗器械生物学评价相关的技术文件。如通过动物实验方式评价医疗器械的生物相容性，亦应符合GB/T 16886系列标准等生物学评价相关技术文件。
如有针对特定产品的指导原则发布，则遵循相应产品的指导原则。
本原则不适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂。
三、动物实验研究设计
医疗器械动物实验是根据实验目的，恰当地选用符合实验要求的实验动物，在预先设计方案规定下，进行产品可行性、安全性和有效性研究，观察、记录动物的反应过程及结果，以确认医疗器械对生命活动的作用与影响。动物实验获得的可行性、安全性和有效性数据宜具有重复性（Repeatability）及重现性（Reproducibility）。
动物实验方案设计时，宜遵循“替代、减少、优化”原则，综合对科学、伦理、经济等方面因素进行考虑。在动物实验设计之前宜结合医疗器械预期受益及风险汇总并分析已有的动物实验资料，包括文献资料、同类产品的动物实验证据等信息。申请人宜结合产品的作用机理、工作原理、设计特征等方面进行动物实验设计。适宜的动物实验预实验有助于优化实验设计。良好的动物实验设计既能够保证采用尽可能少的动物数量开展科学的数据分析，又能够科学、合理地评价医疗器械产品可行性、安全性和有效性。
申请人宜提出明确的实验目的（即拟解决的问题），并根据实验目的由具有相应的专业知识和实践经验的人员制定科学、合理的研究方案。
动物实验方案中所有实验方法或操作步骤均宜通过相关操作规范等文件进行详细规定，如出现方案的偏离，应详细说明并分析对研究结果的影响。
若产品采用新的作用机理、工作原理、设计、主要材料/配方、应用方法（如手术操作）、预期用途、增加新的适用范围、改进某方面性能等，动物实验宜针对产品创新点引入的相关风险及受益确定实验目的。
（一）实验目的
动物实验研究根据目的一般划分为可行性研究、安全性研究和有效性研究。
1. 可行性研究
可行性研究是指产品设计开发阶段进行的，对产品工作原理、作用机理、设计、可操作性、功能性、安全性等方面进行验证/确认，或识别新的非预期风险的研究。
可行性研究可用于评估动物实验中不同研究指标的结果变异性，为安全性和有效性研究的实验设计要素如实验动物数量等提供设计依据。
对于部分产品如创新性医疗器械，申请人可通过可行性实验识别产品设计方面引入的所有新风险，实施相应的风险管理活动如对产品进行完善和改进。如已有证据表明存在显著影响研究结果的学习曲线效应，在安全性和有效性研究前宜进行可行性研究。
申请人可提供可行性动物实验研究证据，作为产品设计依据的支持性资料。可行性实验并不是必须开展的实验，如对于某些具有较多研究背景信息支持的医疗器械，也可直接开展安全性和有效性研究。
2. 安全性研究
医疗器械安全性研究一般是动物实验的主要研究目的，评价设计基本定型产品在实现功能时对机体的影响，可包括短期、中期及长期的安全性实验。
申请人可提供安全性动物实验研究资料，作为评价产品安全性的支持性资料。
3. 有效性研究
尽管动物与人体之间在有效性评价方面可能存在一定差异，但设计合理的动物实验可支持产品的有效性（包括性能和操作）。采用动物实验评估产品的有效性时，需预*行动物有效性与人体有效性的相关性分析，如利用已有文献信息、数据库信息等。
申请人可提供有效性动物实验研究资料，作为评价产品有效性的支持性资料。
（二）受试器械和对照品
1. 受试器械
申请人应在动物实验研究方案中对使用的受试器械进行详细的描述，包括产品名称、结构及组成（含配合使用的附件）、型号规格、使用数量、是否重复使用等信息。
动物实验研究过程中，如发生产品设计更改情况，申请人应详细的描述变化内容，同时分析变化情况对于动物实验过程、实验结果及结论的影响。
在可行性动物实验研究中，可以采用尚未设计定型的产品作为受试器械，但*终评价产品安全性、有效性动物实验研究中受试器械一般应为设计定型的终产品，如未使用终产品，应提供合理理由。
动物实验中受试器械应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。
2. 对照品
对照品一般包括对照器械和对照材料，可根据动物实验研究评价指标特点来进行选择，宜优先选择已上市的同类器械作为对照品，如实验设计需要，也可选择对照材料，如冠状动脉药物洗脱支架的安全性研究中，可选择申报产品的中间品即未涂药裸支架和未涂层裸支架作为对照品，以评估冠状动脉药物洗脱支架中所含药物、涂层材料对安全性的影响。
医疗器械动物实验中，一般应设立阳性对照组，即同类已上市医疗器械，且宜为境内已上市产品，如非境内已上市产品，应提供其可作为对照器械的合理理由和证据。
适当时，动物实验中可设立阴性对照组。
（三）实验动物模型
实验动物的选择对于医疗器械可行性、安全性和有效性评价至关重要。在实验动物模型选择时，建议综合以下因素考虑：
1. 符合动物实验目的
实验动物模型具有多样性，通常包括常规实验动物、自发突变实验动物和基因工程实验动物等；实验动物种类繁多，可包括啮齿类动物如大鼠和小鼠、非人类灵长类动物如猕猴，其他哺乳动物如兔、犬、小型猪等，申请人宜根据不同的实验目的选择适宜的实验动物模型。
如钙磷硅类骨填充材料，在研究其在缺损处的成骨效果时，需考虑动物骨骼自身修复能力对实验结果的影响，为了更好地完成该动物实验的研究目的，实验动物模型应选择骨骼成熟的动物。
如对于生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架产品，在研发早期的产品降解周期、机械性能、降解产物同组织的相容性及组织反应研究中，可选择小型实验动物模型（如兔、大鼠）来开展研究。产品设计定型后的动物实验研究建议优先采用猪作为实验动物。
2. 宜选用符合国家标准的实验动物
标准化实验动物主要是指遗传背景明确，具有已知菌丛和模型性状显著且稳定的动物。在医疗器械动物实验研究中，宜尽量选用符合相关国家/行业标准的实验动物，如使用尚无国家标准的实验动物如绵羊，应说明合理性选择理由，并分析对实验结果的影响。
3. 与人体的相似性和评价指标敏感性
在实验动物模型选择时，宜优先考虑结构（如解剖结构、尺寸）、功能、代谢及疾病特点、生物应答等方面与人体的相似性及其对实验结果的影响，动物模型与人体相似性越高，则动物实验可行性、安全性和有效性分析结果外推至人体水平时，支持的证据水平越高。
不同的动物的种属及品系可能具有不同的解剖结构和生理特点，导致生物应答等方面各不相同，因此申请人应根据实验目的选择适宜的种属和品系动物进行动物实验。
如对于腹腔内置疝修补补片，考虑实验动物与人体在腹壁解剖结构、新生腹膜化程度等方面的可比性因素，宜选择小型猪、比格犬进行动物实验研究。
如对于体外除颤动物实验，因考虑到猪的心脏在解剖学、组织病理学、血流动力学和心肌侧枝循环分布等方面与人类*为相似，并且如果体重和年龄相似，无论何种饲养方法，猪胸腔、心脏与大脑的大小和形状比较一致，宜选择健康的猪进行动物实验研究。
另一方面，选择实验动物模型时，宜充分考虑实验动物同评价指标之间的敏感性关系。如生物型人工心脏瓣膜产品，在钙化水平研究的动物实验中，绵羊模型较小型猪模型，对于钙化水平分析的敏感性更高，因此更宜选择绵羊作为钙化水平研究的实验动物。
4. 实验动物基本要素
实验动物性别、年龄、体重、健康和疾病状态、病原体感染情况等均会对动物实验结论造成影响，因此实验动物模型选择时宜充分考虑上述因素。
如对于体外除颤动物实验，成人用医疗器械动物实验研究中猪的体重应在30～80kg之间，小儿用医疗器械动物实验研究中猪的体重应在4～25kg之间。
5. 疾病模型的建立
动物实验中宜建立合适的动物疾病模型用于研究，如未建立疾病模型应提供合理的论证。
如当通过动物实验评价软组织修补材料的修补效果时，需根据预期用途建立软组织缺损模型。
如对于体外除颤动物实验，由于临床上心脏骤停大部分是室颤造成的，所以诱发动物室颤是*理想的模型，应建立实验用猪的诱发心室颤动模型，常见诱发室颤的方法有：电击法、窒息法、阻塞血管法以及药物诱发等。
6. 其他
实验动物选择时还需考虑环境、营养因素、季节、时辰、麻醉方法、手术技巧方法、模型制备方法等因素对动物实验结论造成的影响。
如对于体外除颤动物实验，动物术前状态、麻醉诱导及维持、生理参数监护、通气等方面需要实验前妥善完成，才能保证实验的顺利进行和实验结果的可靠性。术中一般采用右心室起搏电极或导管交流致颤法建立实验用猪的诱发心室颤动模型，此方法判断心跳骤停发生的时刻直观，便于实验操作。
（四）实验动物数量
在产品设计研发早期的可行性研究中，由于缺乏较成熟的经验，实验动物数量可能是推测的，但获得的数据可以为安全性和有效性研究的动物实验设计要素如实验动物数量提供设计依据。
产品设计定型后开展的安全性和有效性研究，一般可结合明确的研究目的、相应的研究假设（如适用）、文献信息、同类产品经验、可行性研究或预实验结果等方面估计动物实验数量。虽然可直接采用统计学原则估计样本量，如精确度相关的统计方法，但也可能使动物实验所需的动物数量较大，同时由于一般实验动物的变异性较小，因此建议实验动物数量宜充分保证实验结果具有可靠性且不违背“替代、减少、优化”原则，不强制要求完全采用统计学方法估算动物数量。如在相同实验条件下动物个体之间呈现出的评价结果具有较大的变异性，适当时宜增加实验动物数量来获得更加科学和客观的结论。
动物实验如有多个观察时间点，每一观察点的实验动物数量均应保证实验结果具有科学性和可靠性，如采用猪、羊等大型动物实验时，受试器械组关键观察点通常包括至少6只可评价的实验动物。另一方面，建议预估动物实验数量时，考虑因各种原因导致实验动物过早死亡的情况。
（五）观察时间
动物实验的观察时间宜根据评价指标来进行设定，同时宜参考同类产品的研究情况。动物实验可按照观察时间长短划分为急性动物实验和慢性动物实验，急性动物实验一般是术后即刻或短期观察的研究；慢性动物实验一般是中长期器械观察的研究，申请人宜根据医疗器械产品的作用机理、已有的背景信息等资料确定开展哪种类型的动物实验研究。
在动物实验中宜设置足够的、不同的观察时间点，观察不同时间点的评价指标，评估产品对实验动物的影响。在动物实验方案中宜充分说明不同观察时间点设置的合理性，一般宜包括术前、术中、术后即刻、术后短期、术后中长期等。
观察时间点的设置宜考虑医疗器械产品工作原理、预期与人体接触方式和时间、达到生物应答稳态所需时间等方面因素影响。如对于产品腹腔一侧为不可吸收材料的腹腔内置疝修补补片产品，观察时间点宜选择28～35天；对于产品腹腔侧为可吸收材料的产品，根据产品预期完全降解的时间确定观察时间点。
不同评价指标的观察频次可能不同，如实验动物术后至恢复期间，需要观察与医疗器械产品相关的风险时，建议每日至少在动物活动时观察2次，术后体重变化的观察可能每周观察1次即可。
部分动物实验持续时间较长，申请人结合已有动物实验结果能够充分说明产品的安全性和初步可行性时，可开展首次人体试验，但在开展临床试验的同时需继续完成动物实验。
（六）评价指标
动物实验方案中应预设评价指标，并在预设的观察时间点对评价指标进行评估。
动物实验方案中应明确评价指标的具体评价方法如影像学、大体解剖、组织病理学、性能测试方法等；应明确具体评价指标的观察时间点和频次。评价指标宜建立科学、客观的评价标准。
动物实验研究中，宜对任何临床相关的安全性事件进行记录。如发生动物死亡，应详细分析死亡的原因，分析同器械相关性。
四、动物实验的实施与质量保证
申请人负责发起、申请、组织、监查动物实验，并对动物实验的动物福利伦理、真实性和科学性负责，申请人应保证实验结果可靠。开展动物实验单位或机构应建立相应的质量管理体系，并维护体系保持有效运行。
动物实验通用要求可参考GB/T 35823-2018等标准。
本原则对动物实验实施与质量保证基本要素进行了考量。
（一）动物实验的实施
医疗器械动物实验应制定实验题目或代号，并在相关的质量管理体系文件及实验记录中统一地使用该实验题目或代号。实验中所采集的各种样本均应标注题目或代号、样本编号和采集日期。
动物实验实施机构应确保动物实验实施全过程中的动物福利保护，动物在实验期间出现健康、疾病等问题时应及时处理并评估对实验结果的影响。动物实验方案和开展动物实验的理由需经动物实验伦理审查委员会批准，动物实验方案需在批准后实施。
动物实验方案的主要内容宜包括：
1.动物实验题目或代号；
2.所有参与研究的研究机构和申请人的名称、地址和联系方式；提供生产和/或使用许可证号（如适用）；
3.动物实验专题负责人和参加实验的主要人员姓名和职责；如存在多场所研究的情况下，应当明确负责各部分实验工作的研究场所、主要研究者姓名及其所承担的工作内容；
4.动物实验研究依据的实验标准、技术指南或者文献；
5.动物实验目的和背景信息（包括产品更改信息）；
6.受试器械和对照品描述，如名称、缩写名、代号、型号规格、批号等；对照品如为境内已上市医疗器械，应明确医疗器械注册证号；
7.实验用药物和配用器械的相关信息，如药物名称和剂量、配用器械名称和型号规格等；
8.实验动物的种属和品系、年龄、性别、体重范围、来源、动物合格证、动物等级、分组方法和识别方法、健康状况等信息；
9.受试器械和对照品的使用方法、剂量（如适用）和频次；
10.动物实验评价指标以及检测方法、频次及持续时间；
11.数据统计处理方法；
12.方案偏离处理方法；
13.档案的保存时间和地点。
动物实验研究实施机构应严格按照动物实验研究方案和相应的操作规范文件，记录实验产生的所有数据，并保证数据记录及时、直接、准确、清晰和不易消除。实验记录需注明记录日期并由记录者签名。记录的数据需要修改时，应当保持原记录清晰可辨，并注明修改的理由及修改日期，并由修改者签名。电子数据的生成、修改也应当符合以上要求，同时保证电子数据具有完整的稽查轨迹和电子签名。医疗器械动物实验实施机构负责保证动物实验记录、数据完整性和可追溯性。
宜建立受试器械和对照品接收、保管、使用记录、处理文件，保证样品使用具有可追溯性。
动物实验实施过程中发生的任何偏离实验方案和操作规程的情况，都应当及时记录并报告专题负责人，在多场所研究的情况下还应当报告给负责相关实验的主要研究者。专题负责人或者主要研究者应当评估对研究数据的可靠性造成的影响，必要时采取纠正措施。
医疗器械动物实验应由动物实验实施机构撰写总结报告。总结报告应当经质量保证部门审查，*终由专题负责人批准。
动物实验研究总结报告主要内容宜包括：
1.动物实验题目或者代号；
2.所有参与研究的研究机构和申请人的名称、地址和联系方式；提供生产和/或使用许可证号（如适用）；
3.动物实验专题负责人和参加实验的主要人员姓名和职责；如存在多场所研究的情况下，应当明确负责各部分实验工作的研究场所、主要研究者姓名及其所承担的工作内容；
4.动物实验研究依据的实验标准、技术指南或者文献；
5.动物实验目的和背景信息（包括变更信息）；
6.受试器械和对照品描述，如名称、缩写名、代号、型号规格、批号等；对照品如为境内已上市医疗器械，应明确医疗器械注册证号；
7.实验用药物和配用器械的相关信息，如药物名称和剂量、配用器械名称和型号规格等。
8.实验动物的种属和品系、年龄、性别、体重范围、来源、动物合格证、动物等级、分组方法和识别方法、健康状况等信息；
9.受试器械和对照品的使用方法、剂量（如适用）和频次；
10.动物实验评价指标以及检测方法、频次及持续时间；
11.分析数据所采用的统计方法；
12.结果和结论；
13.方案偏离及所有影响研究数据可靠性的情况如剔除数据；对非预期安全性事件进行分析如死亡；
14.质量保证部门签署的质量保证声明；
15.专题负责人签署的、陈述研究符合性声明；
16.档案的保存地点。
（二）动物实验的质量保证
开展医疗器械动物实验的研究机构宜设立质量保证部门，并确保质量保证工作的独立性。质量保证人员不能参与具体实验项目的实施，或者承担可能影响其质量保证工作独立性的其它工作。质量保证部门应当制定书面的质量保证计划，并指定执行人员，以确保研究机构的研究工作符合性。
质量保证部门宜对质量保证活动制定相应的操作规程，包括质量保证部门的运行、质量保证计划及检查计划的制定、实施、记录和报告，以及相关资料的归档保存等。
质量保证部门对动物实验的检查一般可分为以下两种：
1）基于研究的检查，该类检查一般基于特定动物实验项目的进度和关键阶段进行，包括动物饲养、仪器设备的使用、执行标准操作规范、人员培训、计算机化系统应用等；
2）基于设施的检查，该类检查一般基于研究机构内某个通用设施和活动（安装、支持服务、计算机系统、培训、环境监测、维护和校准等）进行。
动物实验项目实施过程中，质量保证部门人员应对实验过程的关键阶段进行检查和记录。对于检查中所发现的问题，应及时向专题负责人和机构负责人报告，并对所应采取的纠正措施提出合理的建议。质量保证检查应当有过程记录和报告，必要时应当提交监管部门检查。
质量保证部门应对动物实验项目进行审核并出具质量保证声明。质量保证声明应当包含完整的研究识别信息、相关质量保证检查活动以及报告的日期和阶段。任何对已完成总结报告的修改或者补充应当重新进行审核并签署质量保证声明。质量保证人员在签署质量保证声明前，应当确认实验符合本指导原则的要求，遵照实验方案和标准操作规程执行，确认总结报告准确、可靠地反映原始数据。