z-bio 2026-05-27 7

　　由于活性氧介导的免疫功能障碍，糖尿病伤口难以愈合，其中巨噬细胞的线粒体代谢重编程对于炎症消退和组织修复至关重要。因此，清除过量的ROS是维持线粒体稳态和促进伤口愈合最直接的策略。

　　2026年5月24日，第四军医大学张旻团队在Bioact Mater（IF=20.3）发表题为“Astaxanthin-metformin conjugate nanomicelles-loaded hydrogel reprograms macrophage metabolism via mitochondrion-targeted regulation for diabetic wound healing”的文章，开发了一种载有虾青素-二甲双胍偶联物纳米胶束的活性氧/pH双响应水凝胶。该体系通过靶向巨噬细胞线粒体、清除活性氧并激活AMPK-PPARγ通路，重编程细胞免疫代谢，从而有效促进糖尿病伤口愈合。

　　主要内容

　　在此，作者创新性地将抗氧化剂虾青素（Ast）和代谢激活剂二甲双胍（Met）通过pH响应的动态希夫碱键连接，形成两亲性的Ast-PEG-Met偶联物，这些偶联物自组装成纳米胶束（NMs）。该策略有效提高了Ast的溶解性，并实现了两种互补药物的协同递送。纳米胶束靶向巨噬细胞线粒体，在那里，虾青素以协同方式清除线粒体活性氧，而二甲双胍激活能量代谢途径。这两种药物协同激活AMPK-PPARγ轴并促进线粒体自噬，从而恢复线粒体功能并调节免疫代谢重编程。为了实现按需释放，纳米胶束被进一步封装到由动态苯硼酸酯键交联的活性氧响应性自愈合水凝胶中。该系统对高水平的活性氧和酸性的伤口微环境作出响应，并具有良好的生物相容性。在糖尿病全层皮肤缺损模型中，该集成平台显著加速了伤口愈合，促进了胶原蛋白沉积和血管生成，并减轻了慢性炎症。这项工作通过一种双响应性水凝胶药物递送系统，为慢性糖尿病伤口治疗提供了一种有前景的抗氧化-代谢调节联合策略。

　　Graphical abstract

　　研究设计

　　天然抗氧化剂因其来源广泛、生物相容性优异且安全性高而备受关注，使其更适合用于长期慢性伤口修复。姜黄素、槲皮素等分子已在伤口愈合研究中被广泛探索。

　　虾青素（Ast）被公认为最强大的天然抗氧化剂，其抗氧化能力远超维生素C和其他类胡萝卜素。更重要的是，虾青素能通过转录水平调控相关基因，直接保护线粒体膜、维持线粒体稳态并增强线粒体活性。在免疫调节方面，虾青素能促进小胶质细胞向M2表型极化并抑制炎症反应，这些功能有望缓解糖尿病伤口的免疫紊乱。

　　尽管虾青素具有显著优势，但其在皮肤伤口修复中的应用仍受到严重限制，主要原因是其极差的水溶性和化学稳定性。水凝胶因其优异的保湿性、组织适应性和生物相容性而成为伤口修复敷料的研究热点，能有效弥补传统剂型的不足。然而，将虾青素整合到水凝胶系统中的研究仍然很少，且大多依赖简单的物理混合或溶剂负载，缺乏有效的分子工程策略来实现稳定包封和可控释放。

　　然而，巨噬细胞功能障碍并不仅仅由氧化损伤引起，异常的能量代谢在这一病理过程中也起着关键作用。因此，除了清除ROS之外，恢复线粒体代谢功能和激活细胞能量感知通路是纠正巨噬细胞功能障碍和重建免疫稳态的另一关键策略。

　　作为经典降糖药物和公认的中央细胞能量传感器AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激动剂，二甲双胍（Met）具有调节能量代谢重编程、恢复线粒体氧化磷酸化以及促进巨噬细胞向M2表型极化的潜力。

　　如何通过单一递送系统高效地同时递送功能互补但溶解度差异显著的虾青素和二甲双胍，以实现巨噬细胞内的协同线粒体靶向，并发挥抗氧化与代谢调控的联合作用，仍是一个紧迫的挑战。

　　在本研究中，作者开发了一种从分子工程到材料设计的集成化智能治疗策略。在分子水平上，作者通过两步可控偶联反应合成了两亲性的Ast-PEG-Met偶联物：首先利用酯化反应提高虾青素的亲水性，随后通过pH响应的动态希夫碱键将虾青素和二甲双胍精确连接。该偶联物能在水溶液中自组装形成纳米胶束（NMs），显著提高其化学稳定性，同时实现两种功能性药物的共递送。在递送系统层面，这些纳米胶束被进一步封装到由动态苯硼酸酯键构建的ROS响应性自愈合水凝胶中。该水凝胶具有良好的机械强度、自愈合性能和组织粘附性，并能在高ROS的伤口微环境中特异性降解，以实现时空可控的药物释放。

　　作者假设，该递送系统能够响应糖尿病伤口微环境，将虾青素和二甲双胍共递送入巨噬细胞，并在细胞内协同发挥作用。虾青素清除线粒体活性氧（mtROS）并改善细胞氧化还原状态，而二甲双胍则激活AMPK信号通路以调节能量代谢。两者的协同作用修复线粒体功能，促进巨噬细胞的代谢重编程，并驱动其从促炎的M1表型向促修复的M2表型极化。被重编程的巨噬细胞分泌抗炎因子和促血管生成因子，从而重塑伤口免疫微环境，打破慢性炎症的恶性循环。通过系统的体外和体内评估，本研究旨在建立一种机制驱动、材料支持的，通过靶向巨噬细胞免疫代谢重编程来治疗慢性糖尿病伤口的策略（Scheme 1）。

　　Scheme 1 载有Ast-PEG-Met偶联物纳米胶束的水凝胶用于糖尿病伤口愈合中线粒体靶向的巨噬细胞代谢重编程的示意图

　　Highlights

　　• 动态的虾青素-二甲双胍自组装纳米胶束提高了虾青素的溶解性和抗氧化活性。

　　• Ast-PEG-Met偶联物通过线粒体靶向激活AMPK-PPARγ轴和线粒体自噬，重编程巨噬细胞代谢。

　　• 活性氧/pH双响应性水凝胶能够实现虾青素和二甲双胍的控释，从而加速糖尿病伤口愈合。

　　总结

　　作者通过将线粒体靶向的纳米胶束制剂与ROS/pH双响应水凝胶相结合，开发了一种用于慢性糖尿病伤口的集成治疗系统。所得合理设计的Ast-PEG-Met两亲性偶联物有效提高了虾青素的溶解性和抗氧化活性，实现了抗氧化作用与代谢调节的协同部署。通过靶向巨噬细胞线粒体并清除线粒体活性氧，该系统激活了AMPK-PPARγ通路并促进了线粒体自噬，从而恢复线粒体稳态，进而有效重编程巨噬细胞的免疫代谢，并解决持续性炎症。当纳米胶束被 整合到自愈合、双响应水凝胶中后，该系统能够在糖尿病伤口微环境中实现按需的载荷释放。该联合平台通过加速伤口闭合、促进血管生成以及促进胶原蛋白成熟，显著促进了组织再生。这项工作提出了一种基于机制的免疫代谢调控策略，为治疗糖尿病伤口及其他炎性组织疾病提供了一种有前景且具备转化可行性的方法。